Sintesis Mitomycin

A Novel Synthesis of the Mitomycin Skeleton

Mitomycins adalah keluarga dari senyawa antikanker saat penggunaan klinis luas, yang paling umum adalah mitomycin C. Mitomycin C menghentikan pertumbuhan tumor dengan mengikat basa guanin pada DNA, pada dasarnya render sel mampu mereproduksi dan bertahan hidup. Semua mitomycins terdiri dari struktur cincin dasar AD. Struktur cincin heterosiklik dari mitomycins sangat unik dan menyediakan banyak sumber reaktivitas tinggi. Secara Kimia, sifat yang paling penting dari mitomycins adalah cincin aziridine (cincin D), polaritas keseluruhan molekul, amida-ester di C-8, dan amina tersier yang terkandung dalam cincin B dan C. sistem cincin yang sangat difungsikan dari mitomycins memberikan tantangan yang cukup besar terhadap upaya keseluruhan sintesis. sintesis saat ini biasanya mahal dan melibatkan banyak intermediet yang dihasilkan dalam hasil moderat. baru-baru ini telah berubah ke arah rute sintetik baru yang membangun empat sistem cincin menyatu dari keluarga mitomycin dalam hasil yang lebih baik. Jika sistem cincin dasar dapat berhasil disintesis, sebagian besar anggota keluarga mitomycin dapat dengan mudah dicapai hanya dalam beberapa langkah; Oleh karena itu, rute sintetis dengan mitomycin kerangka (cincin AD) dalam permintaan tinggi. 

Sebuah metodologi sintetis baru telah dikembangkan untuk memperoleh kerangka dasar cincin (3), senyawa aziridinomitosene. Upaya itu diambil untuk menerapkan  well-established kimia dalam reaksi yang dihipotesiskan untuk memaksimalkan hasil dan mengurangi jumlah total waktu reaksi sambil menjaga jumlah reaksi menengah untuk minimum. 

Berdasarkan reaksi diatas, dimulai dengan metil 2-bromoethanoate (struktur 4), metil 2-azidoethanoate disintesis dalam hasil kuantitatif melalui S_N2 reaksi menggunakan natrium azida di DMF. Untuk menghasilkan vinil azida (struktur 5) yang akan diubah ke dalam sistem indol (struktur 6), metil 2-azidoethanoate dan 2,5-Dimethoxybenzaldehyde direaksikan bersama-sama dalam kondensasi Claisen menggunakan NaOMe dalam metanol. Yang dihasilkan vinyl azida (struktur 5) direfluks di p xylene untuk membeli senyawa (struktur 6). Sementara prosedur ini telah digunakan sebelumnya untuk mengakses sistem indol, itu belum diterapkan terhadap sintesis senyawa jenis-mitomycin.

berikutnya reaksi dirancang untuk menghasilkan cincin-C dari sistem mitomycin. Untuk senyawa 6 ditambahkan gugus asetil pada nitrogen indole, dikatalisasi oleh dimetilaminopiridin (DMAP). 13 Senyawa terasilasi kemudian dikenakan NaBH₄ reduksi diikuti dengan oksidasi langsung dengan PCC untuk membeli senyawa (struktur 7). Untuk menghasilkan cincin-C, senyawa 7 harus dapat dikenakan kondensasi intramolekuler unik dikatalisis oleh LDA, besar, basis non-nukleofilik, memproduksi senyawa pada struktur 8. Sebelum reaksi ini akan dicoba, itu dilakukan pada sistem model , N-acetylpyrrole-2-carbaldehyde (struktur 10), ditunjukkan dalam Skema 3. Sebuah sistem yang lebih kecil dipilih untuk mengembangkan kondisi reaksi yang tepat sementara menghemat waktu sintesis dan material. Berikut reaksinya :

Senyawa (struktur 9) itu terasilasi dengan anhidrida asetat menggunakan DMAP sebagai katalis, memproduksi senyawa (struktur 10), yang kemudian mengalami LDA, membentuk senyawa (struktur 11) di yield 32%. Berbagai basis lain dan pelarut direaksikan dengan senyawa (struktur 10), seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 berikut :

namun tidak satupun dari ini memberikan produk siklisasi yang diinginkan (struktur 11). Setelah senyawa (8) diperoleh, reaksi diuraikan dalam Scheme 4 dan 5 akan diikuti untuk mengakses cincin aziridine (cincin-D). Berikut scheme 4 dan 5 :

pada scheme 4, senyawa (struktur 8) akan aziridinated menggunakan sumber nitrenoid (N-(p- nitrophenylsulfonyl) imino) phenyliodinane (PhINNs), menghasilkan senyawa (struktur 12), yang kemudian dioksidasi dengan struktur kuinon hadir dalam (struktur 13) menggunakan pyridinium klorokromat (PCC) dalam diklorometana. Sebuah metode yang kemudian dioksidasi dengan struktur kuinon hadir dalam (13) menggunakan pyridinium klorokromat (PCC) dalam diklorometana. 3,14 Sebuah metode yang kemudian dioksidasi dengan struktur kuinon hadir dalam (13) menggunakan pyridinium klorokromat (PCC) dalam diklorometana. Pada Scheme 5 Sebuah metode aziridination alternatif. Benzyl azida akan ditambahkan untuk senyawa (struktur 8) menghasilkan kelompok triazole, yang kemudian memiliki nitrogen molekul diusir menggunakan radiasi ultraviolet untuk menghasilkan senyawa aziridinated (14). Terakhir, senyawa (struktur 14) juga mengalami oksidasi PCC, affording produk akhir (struktur 15).

Sumber :

Mabe, David R. 2006. A Novel Synthesis of the Mitomycin Skeleton. Proceedings of the National Conference On Undergraduate Research (NCUR) 2006.The University of North Carolina at Asheville Asheville, North Carolina.