Sintesis Mitomycin

A Novel Synthesis of the Mitomycin Skeleton

Mitomycins adalah keluarga dari senyawa antikanker saat penggunaan klinis luas, yang paling umum adalah mitomycin C. Mitomycin C menghentikan pertumbuhan tumor dengan mengikat basa guanin pada DNA, pada dasarnya render sel mampu mereproduksi dan bertahan hidup. Semua mitomycins terdiri dari struktur cincin dasar AD. Struktur cincin heterosiklik dari mitomycins sangat unik dan menyediakan banyak sumber reaktivitas tinggi. Secara Kimia, sifat yang paling penting dari mitomycins adalah cincin aziridine (cincin D), polaritas keseluruhan molekul, amida-ester di C-8, dan amina tersier yang terkandung dalam cincin B dan C. sistem cincin yang sangat difungsikan dari mitomycins memberikan tantangan yang cukup besar terhadap upaya keseluruhan sintesis. sintesis saat ini biasanya mahal dan melibatkan banyak intermediet yang dihasilkan dalam hasil moderat. baru-baru ini telah berubah ke arah rute sintetik baru yang membangun empat sistem cincin menyatu dari keluarga mitomycin dalam hasil yang lebih baik. Jika sistem cincin dasar dapat berhasil disintesis, sebagian besar anggota keluarga mitomycin dapat dengan mudah dicapai hanya dalam beberapa langkah; Oleh karena itu, rute sintetis dengan mitomycin kerangka (cincin AD) dalam permintaan tinggi. 

Sebuah metodologi sintetis baru telah dikembangkan untuk memperoleh kerangka dasar cincin (3), senyawa aziridinomitosene. Upaya itu diambil untuk menerapkan  well-established kimia dalam reaksi yang dihipotesiskan untuk memaksimalkan hasil dan mengurangi jumlah total waktu reaksi sambil menjaga jumlah reaksi menengah untuk minimum. 

Berdasarkan reaksi diatas, dimulai dengan metil 2-bromoethanoate (struktur 4), metil 2-azidoethanoate disintesis dalam hasil kuantitatif melalui S_N2 reaksi menggunakan natrium azida di DMF. Untuk menghasilkan vinil azida (struktur 5) yang akan diubah ke dalam sistem indol (struktur 6), metil 2-azidoethanoate dan 2,5-Dimethoxybenzaldehyde direaksikan bersama-sama dalam kondensasi Claisen menggunakan NaOMe dalam metanol. Yang dihasilkan vinyl azida (struktur 5) direfluks di p xylene untuk membeli senyawa (struktur 6). Sementara prosedur ini telah digunakan sebelumnya untuk mengakses sistem indol, itu belum diterapkan terhadap sintesis senyawa jenis-mitomycin.

berikutnya reaksi dirancang untuk menghasilkan cincin-C dari sistem mitomycin. Untuk senyawa 6 ditambahkan gugus asetil pada nitrogen indole, dikatalisasi oleh dimetilaminopiridin (DMAP). 13 Senyawa terasilasi kemudian dikenakan NaBH₄ reduksi diikuti dengan oksidasi langsung dengan PCC untuk membeli senyawa (struktur 7). Untuk menghasilkan cincin-C, senyawa 7 harus dapat dikenakan kondensasi intramolekuler unik dikatalisis oleh LDA, besar, basis non-nukleofilik, memproduksi senyawa pada struktur 8. Sebelum reaksi ini akan dicoba, itu dilakukan pada sistem model , N-acetylpyrrole-2-carbaldehyde (struktur 10), ditunjukkan dalam Skema 3. Sebuah sistem yang lebih kecil dipilih untuk mengembangkan kondisi reaksi yang tepat sementara menghemat waktu sintesis dan material. Berikut reaksinya :

Senyawa (struktur 9) itu terasilasi dengan anhidrida asetat menggunakan DMAP sebagai katalis, memproduksi senyawa (struktur 10), yang kemudian mengalami LDA, membentuk senyawa (struktur 11) di yield 32%. Berbagai basis lain dan pelarut direaksikan dengan senyawa (struktur 10), seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 berikut :

namun tidak satupun dari ini memberikan produk siklisasi yang diinginkan (struktur 11). Setelah senyawa (8) diperoleh, reaksi diuraikan dalam Scheme 4 dan 5 akan diikuti untuk mengakses cincin aziridine (cincin-D). Berikut scheme 4 dan 5 :

pada scheme 4, senyawa (struktur 8) akan aziridinated menggunakan sumber nitrenoid (N-(p- nitrophenylsulfonyl) imino) phenyliodinane (PhINNs), menghasilkan senyawa (struktur 12), yang kemudian dioksidasi dengan struktur kuinon hadir dalam (struktur 13) menggunakan pyridinium klorokromat (PCC) dalam diklorometana. Sebuah metode yang kemudian dioksidasi dengan struktur kuinon hadir dalam (13) menggunakan pyridinium klorokromat (PCC) dalam diklorometana. 3,14 Sebuah metode yang kemudian dioksidasi dengan struktur kuinon hadir dalam (13) menggunakan pyridinium klorokromat (PCC) dalam diklorometana. Pada Scheme 5 Sebuah metode aziridination alternatif. Benzyl azida akan ditambahkan untuk senyawa (struktur 8) menghasilkan kelompok triazole, yang kemudian memiliki nitrogen molekul diusir menggunakan radiasi ultraviolet untuk menghasilkan senyawa aziridinated (14). Terakhir, senyawa (struktur 14) juga mengalami oksidasi PCC, affording produk akhir (struktur 15).

Sumber :

Mabe, David R. 2006. A Novel Synthesis of the Mitomycin Skeleton. Proceedings of the National Conference On Undergraduate Research (NCUR) 2006.The University of North Carolina at Asheville Asheville, North Carolina.  

Kimia Organik Sintesis

The Art and Science Of total Synthesis

Sintesis dari molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik. Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total (total sythesis) dan metodologi (metodhology). Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secara komersial atau perkusor alami. Penelitian metodologi biasanya melibatkan tiga tahapan utama, yaitu penemuan (Discovery), optimasi dan study lingkungan (optimization and studyof scope) dan keterbatasan (Limitations). Beberapa kelompok peneliti dapat melakukan sintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkan aplikasinya untuk sintesis kompleks senyawa lainnya.

Scheele juga berhasil membuat asam oksalat dengan cara oksidasi gula oleh asam nitrat. Ia juga menemukan gliserol sebagai senyawa yang terdapat pada lemak hewan dan  minyak tumbuhan.

Tahun 1805, Friedrich Suturner berhasil mengisolasi suatu senyawa berbentuk kristal dan opiun. Senyawa ini disebut morfin, dan pada abad 1816 ia menjelaskan lebih rinci bahwa senyawa ini mengandung unsur nitrogen dan mempunyai sifat basa. Beberapa tahun kemudian, Pierre Pelletier dan Joseph Caventou, mengisolasi kristal dari senyawa yang serupa dan dinamakan “alkaloida”. Mereka memperoleh skriknin dan brusin dari sejenis kacang-kacangan, kinir dan sinkonin dari kulit pohon kina.

Friedrich Wohler dalam eksperimen yang dilakukan tahun 1828 menarik kesimpulan bahwa urea dapat dibentuk dalam laboratorium (in vitro) dengan jalan memanaskan amonium sianat. Besama Liebeg ia meneliti minyak buah badam (bitter almond) dan menemukan adanya radikal benzoil dalam senyawa yang ada pada minyak tersebut.

Klik kimia (Clik chemistry) adalah pendekatan sintetis modular terhadap perakitan suatu molekular baru yang benar-benar ada. Alam memiliki preferensi keseluruhan untuk ikatan karbon-heteroatom lebih karbon ataupun ikatan karbon melalui heteroatom yang reversibel. Jadi mengikuti jejak alam, istilah 'klik kimia'5 diciptakan oleh Kolb, Finn dan Sharpless pada tahun 2001 untuk sintesis terbatas pada molekul yang mudah dibuat. Klik kimia seperti yang didefinisikan oleh Sharpless adalah reaksi yang modular, mempunyai lingkup yang luas, menghasilkan produk yang tinggi, yang terbentuk hanya produk ofensif, yang stereospesifik, sederhana untuk melakukan dan membutuhkan penggunaan pelarut yang tidak berbahaya. Dari semua reaksi yang termasuk dalam payung klik kimia, Huisgen sikloadisi 1,3-dipole dari alkuna dan azide untuk menghasilkan 1,2,3-triazoles tidak diragukan lagi contoh utama dari reaksi klik. Reaksi ini dipercepat dengan katalis tembaga(I), tidak memerlukan gugus pelindung, dan hampir selesai konversi berlangsung. Reaksi selektif, karena hanya 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazole adalah satu-satunya produk yang terbentuk dan tidak ada pembentukan triazole 1,5-disubstitusi, yang juga dibentuk dalam diinduksi termal Huisgen sikloadisi.

Umpolung adalah kelas umum dari reaksi di mana reaktivitas karakteristik gugus atau atom untuk sementara terbalik. Konsep umpolung sangat membantu terutama dengan gugus karbonil. Tetapi untuk memahami konsep ini, adalah penting untuk memahami reaktivitas normal gugus karbonil. Sebagai contoh, di bawah kondisi normal karbonil karbon elektrofilik dan nukleofilik-karbon karena resonansi. jenis inversi dari polarisasi normal atom gugus fungsional dikenal sebagai umpolung.

Pada lingkaran hitam itu dapat kita lihat bahwa, dalam sintesis senyawa organik terjadi pembentukan yang sulit terjadi, hal ini dinamakan seni dalam sintesis dimana terbentuk siklik yang menyerang oksigen pada metil. Dengan dilakukannya penyerangan ini menggambarkan bahwa setiap hal dalam melakukan sintesis kita harus memperhitungkan beberapa faktor agar pembuatan yang cepat dan juga ada seni yang dilakukan.

Sumber :

http://iftahal-muttaqin.blogspot.co.id/2015/04/sejarah-kimia-kelompok-7-perkembangan.html

Muhammad Ghadafi.2011. sintesis kimia organik.

Peter Wuts 2006. Protective Groups In OrganicSynthesis. Wuts Chemistry Consulting

Kimia Organik Sintesis

SINTESIS TOTAL

Sintesis total merupakan suatu sintesis kimia dari semua molekul organik kompleks yang dari bagian-bagian sederhana tanpa bantuan proses biologi. Urea adalah senyawa organik yang tersusun dari unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen dengan rumus (NH2)2CO. Senyawa ini adalah senyawa organik sintesis pertama yang berhasil dibuat dari senyawa anorganik, yang akhirnya meruntuhkan konsep vitalisme.

Pada tubuh urea terbentuk melalui proses oksidasi yang terjadi pada hati. Eritrosit atau sel darah merah yang sudah rusak (120 hari) dirombak menjadi haemo dan globin. Selanjutnya haemo akan diubah menjadi zat warna empedu yaitu bilirubin dan urobilin yang mengandung urea dan amonia yang akan keluar bersama urin dan feses.

Sedangkan pada pembuatan Pupuk urea dihasilkan sebagai produk samping pengolahan gas alam atau pembakaran batu bara. Karbondioksida yang dihasilkan dari kegiatan industri tersebut lalu dicampur dengan amonia melalui proses Bosch-Meiser. Pada suhu rendah, amonia cair dicampur dengan es kering (karbondioksida) menghasilkan amonium karbamat. Barulah kemudian amonium karbamat dicampur dengan air ditambah energi untuk menghasilkan urea dan air. Berikut reaksi sintesis urea :

Beberapa strategi untuk melakukan total sintesis :

• ·         Ketersediaan bahan yang akan digunakan
• ·         Menggunakan metode sintesis yang bagaimana
• ·         Melakukan sintesis/ pembuatannya
• ·         Menentukan/identifikasi maupun karakterisasi apa benar sesuai dengan senyawa yang kita inginkan diawal

Senyawa bahan alam yang terhalogenasi

sintesis total produk alami saat ini telah maju pada kecepatan yang luar biasa, dengan berbagai tantangan prestasi sintetis di hampir semua kelas dari yang sangat kompleks pun juga seperti sintesis alkaloid, terpen, peptida, dan poliketida yang berlimpah. salah satu outlier paling jelas untuk tren ini adalah produk alami halogenasi, sebagai sintesis total untuk menaklukkan banyak kelas produk alami tersebut.

Salah satu tantangan yang dirasakan utama yang berkaitan dengan halogenasi alkena asimetris adalah halonium-ion transfer. (scheme 4) terjadi ketika tiga ion halonium beranggota mentransfer atom halogen mereka untuk olefin yang tidak bereaksi. Proses ini baik dan sangat cepat, sehingga jika kompleks kiral yang tepat bisa menambahkan ion halonium untuk wajah tunggal alkena (yaitu 47 → 48), peristiwa transfer mungkin telah dihilangkan enantioselectivity awal ini dengan waktu serangan nukleofil, menghasilkan produk rasemat (50/51). Secara tradisional, proses ini dipandang sebagai tantangan berat, terutama untuk proses katalitik yang akan membutuhkan konsentrasi tinggi bahan awal sehubungan dengan intermediet reaktif selama reaksi.

Salah satu solusi menghindari ion halonium elektrofilik sepenuhnya dengan memanfaatkan kompleks logam transisi kiral untuk mengkatalisis halogenasi alkena (scheme 5).

Pada Henry et. al itu baru ditemukan bahwa katalis paladium kiral dan stoikiometri oksidan dihadapankan dengan konsentrasi yang sangat tinggi dari Br atau Cl- yang dapat melakukan dibrominations enantioselektivitas katalitik dan chlorohydroxylations dari alkenes. Sementara biasanya menyediakan produk dengan enantioselektivitas tinggi, metode ini saat ini hanya cocok untuk alkena yang baik terminal dan tidak kekurangan elektron, membatasi utilitas.

Sedangkan pada Kang et. al ini sebuah proses dimediasi logam, di mana kompleks kiral dari beberapa logam transisi baris pertama mampu mengkatalisis iodoetherifications intramolekul asimetris dan iodolactonizations terhadap stoikiometri iodium.

Sumber :

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia University.

https://bppseririt.wordpress.com/2013/03/17/sekilas-tentang-urea/

https://id.wikipedia.org/wiki/Urea

Kimia Organik Sintesis

Gugus Pelindung

Sintesis dari molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik. Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total (total sythesis) dan metodologi (metodhology). Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secara komersial atau perkusor alami. Penelitian metodologi biasanya melibatkan tiga tahapan utama, yaitu penemuan (Discovery), optimasi dan study lingkungan (optimization and study of scope) dan keterbatasan (Limitations). Beberapa kelompok peneliti dapat melakukan sintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkan aplikasinya untuk sintesis kompleks senyawa lainnya.

Gugus pelindung adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung harus memenuhi sejumlah persyaratan, antara lain :

a.   Mudah untuk direaksikan, tanpa generasi pusat stereogenik baru, dan mudah untuk dihilangkan;

b.  Memiliki minimal fungsi tambahan untuk menghindari tempat lanjut reaksi;

c.   Membentuk turunan kristal dengan reaksi yang tinggi sehingga hasil yang dapat dengan mudah dipisahkan dari produk samping;

d.  Tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihilangkan;

e.   Dapat dibelah dalam berbagai kondisi termasuk solvolisis dasar, asam, logam berat, ion fluorida, eliminasi reduktif, eliminasi, hidrogenolisis, oksidasi, reduksi melarutkan logam, substitusi nukleofilik, transisi katalis logam, cahaya dan enzim;

f.    Harus tetap melekat sepanjang sintesis dan mungkin dihapus setelah selesai sintesis.

Ketika reaksi kimia yang akan dilakukan secara selektif pada satu situs reaksi dalam multifungsi senyawa organik (molekul organik mengandung dua atau lebih dari dua reaktif kelompok) dan kami ingin reaksi pada satu tempat yang reaktif, maka tempat reaktif lain harus sementara diblokir atau diprotek. Langkah ini disebut deproteksi. Perlindungan dan deproteksi gugus fungsional telah mendapat perhatian dalam beberapa tahun terakhir bukan hanya karena kepentingan fundamentalnya, tetapi juga karena peran nya dalam multi-langkah sintesis.

Untuk memilih spesifik c gugus pelindung, ahli kimia harus mempertimbangkan secara detail semua aktan ulang, kondisi reaksi, dan fungsi yang terlibat dalam skema sintetis yang diusulkan. Pertama ia harus mengevaluasi semua gugus fungsional dalam reaktan untuk menentukan orang-orang yang akan menjadi tidak stabil dengan kondisi reaksi yang diinginkan dan membutuhkan perlindungan. Kimiawan maka harus memeriksa reaktivitas dari gugus pelindung mungkin, tercantum dalam Charts Reaktivitas, untuk menentukan kompatibilitas gugus dan reaksi kondisi pelindung.

Berikut adalah jenis-jenis gugus pelindung pada berbagai gugus fungsi :

Gugus Alkohol

•   Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa (lihat gugus asetoksi).

•   Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.

•   Eter metiltiometil – dihilangkan dengan asam.

•   Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.

•   Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.

•   Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.

•   Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.

Gugus Asam Karboksilat

a.    Alkil ester

Formation: Fischer esterification (RCOOH + R’OH + H+)

o    Acid chloride + ROH, pyridine

o    t-Butyl esters: Isobutylene & acid

o    Methyl esters: Diazomethane

Cleavage: LiOH, THF, H2O

·         Enzyme hydrolysis

·         t-Butyl esters are cleaved with aq. acid

·         Bu

·         2SnO, PhH, reflux

b.    9-Fluorenylmethyl esters (Fm):

Gugus Amina

Untuk Melindungi gugus amina dapat dilakukan dengan menggunakan :

• Gugus Karbobenziloksi (Cbz) – dihilangkan dengan hidrogenolisis
• Gugus Asetil (Ac) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Ac terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.
• Gugus Benzoil (Bz) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Bz terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.
• Gugus Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis
• Dll
  

Gugus Aldehid Dan Keton

Keton dan aldehid biasanya dilindungi senyawa siklik atau nonsiklik dari ketal dan acetal.

Sumber :

Amandatie. Buku pegangan mahasiswa kimia organik sintesis. FMIPA.UNY.

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung

wuts peter. 2006.Protective Groups In Organic Synthesis.citation.

H-423 Course on Organic Synthesis; Course Instructor: Krishna P. Kaliappan